Thứ trưởng Quốc phòng Hoa Kỳ (viết tắt: DEPSECDEF) là một chức vụ do luật (10 U.S.C. § 132) định và là chức vụ chính thức cao cấp thứ hai trong Bộ Quốc phòng Hoa Kỳ. Thứ trưởng bộ Quốc phòng là người vụ chính thức đứng thứ hai trong Bộ trưởng Quốc phòng, và được bổ nhiệm bởi Tổng thống, với sự tư vấn và sự đồng ý của Thượng viện. Thứ trưởng bộ Quốc phòng theo luật, phải là người thuộc giới dân sự ít nhất bảy năm tính đến thời điểm nhậm chức. Thứ trưởng bộ Quốc phòng hiện nay là David L. Norquist.